Какво представлява частичен допаминов агонист?
В тази статия ще научите за частичния агонизъм на допамина. Този ефект е най-добре илюстриран от арипипразол (търговско наименование: Abilify), второ поколение антипсихотични / атипични невролептици, които се отличават от всички останали атипични антипсихотици, поради различен механизъм на действие.
Как е различен арипипразол от други атипични?
Повечето атипични антипсихотици имат ясен ефект на мозъчните серотонинови рецептори, но доста слаб и ограничен ефект върху мозъчните допаминови рецептори.
Арипипразол е различен от повечето от другите атипични вещества по отношение на неговия механизъм на действие. По същество арипипразол действа чрез допамин. По този начин, от гледна точка на това, арипипразол е по-близо до типичните или първа генерация невролептици, които споделят блокирането на допамина в мозъка (така наречения допаминов антагонизъм) като общ механизъм на действие.
Ако арипипразол работи върху допамин Защо е класифициран като атипичен?
Причината е клиничното действие на арипипразол: рискът от неврологични нежелани реакции като епизоди на остра мускулна ригидност (дистония) или неволни анормални двигателни нарушения (дискинезия) е нисък, което го отличава като атипично; за разлика от антипсихотиците с висок риск за този тип нежелани ефекти, които са класифицирани като типични.
Арипипразол е частичен агонист на допамина - за разлика от допаминовия антагонист или блокер като повечето антипсихотици от първо поколение.
Какво представлява допаминовият антагонизъм?
Допаминът е един от невротрансмитерите, открити на нивото на синаптичното пространство, пространството между невроните. Допаминът се освобождава в синаптичното пространство от везикули, намиращи се в предсинаптичния неврон, след което се свързва с допаминови рецептори на нивото на постсинаптичния неврон.
Помислете за това като ключ и вид заключване на ефекта, където допаминови рецептори са брави, които се отварят, когато допаминовият "ключ" влезе в ключалката. Една от хипотезите за шизофрения е, че в някои части на мозъка има твърде много допамин в синапса. Положителните симптоми на шизофрения се смятат за резултат от всички тези "допълнителни" допаминови молекули, които се свързват с допаминови рецептори. Допаминовите антагонисти се свързват с допаминовите рецептори, като по този начин блокират свързването на допамина. И без подходящия ключ, т.е. допамин, ключалката не се отваря - с други думи, тъй като проблемът с излишък на допамин се коригира на нивото на синапса, няма резултат от него (положителни симптоми). Проблемът обаче е, че блокирането на допамина се проявява в целия мозък, докато излишъкът от допамин в шизофренията е ограничен до определени части на мозъка. Освен това, при шизофрения, докато някои части на мозъка са подложени на излишък от допамин, други части всъщност изпитват дефицит на допамин. Допаминовите антагонисти не само блокират рецепторите на места, където има твърде много от тях, но и на места, където няма достатъчно допамин. Ето защо тези лекарства, въпреки че са ефективни за положителни симптоми - поради блокиране на рецепторите в мозъчните региони, които имат прекалено много допамин, имат тенденция също да увеличават отрицателните симптоми , когнитивните проблеми, както и риска от паркинсонизъм при пациентите, които ги приемат поради блокиране на допамина в мозъчните региони, където има твърде малко допамин.
Потенциалното решение на този проблем е използването на частични агонисти.
Какво представлява частичният допаминов агонист?
Частичният допаминов агонист е молекула, която се свързва с рецептора и частично го активира. Мислете за него като ключ, който сякаш се вписва в ключалката, така че вратата да може да се преобърне, но не напълно отворена. Ефектът на частичния допаминов агонист е по-малък от пълния ефект на допамина, но повече от пълна липса на ефект, което се случва, когато рецепторът е напълно блокиран. С други думи, частичен ефект. Този частичен ефект означава, че когато има твърде много допамин около арипипразол (частичен допаминов агонист), като се вземе допаминовото пространство върху рецепторите и се активира само частично, действително ще се свали ефектът на твърде много допамин.
Това също така означава, че в ситуации, при които има твърде малко допамин, за да активират всички налични рецептори, арипипразол действително ще се свърже с незаети рецептори и ефектът му, дори частичен, сега се добавя към допаминовия ефект в синапса, за да се увеличи нетно допаминергичния ефект на синапса, лишен от допамин.
За да обобщим, арипипразол, като частичен допаминов агонист, действа като модулатор на ефектите на допамина. Когато е налице, той намалява ефектите както на излишъка от допамин (чрез намаляване на допаминовото действие, когато има твърде много от него), така и на дефицита (чрез увеличаване на допаминовото действие, когато има твърде малко от него).
Допълнителна информация
Арвид Карлсон: Допаминергична хипотеза за дефицит на шизофрения: пътят към откритието. Диалози Clin Neurosci. Mar 2006; 8 (1): 137-142